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赴日治疗:NK细胞让癌症病灶消失,全新NK细胞疗法数据重磅公布

[本文为疾病百科知识,仅供阅读]  发布日期:2019-11-13  阅读:1,158

  最近,一项使用制备成功的活化的自然杀伤细胞(active Natural killer cell,aNK)进行2期临床研究的试验数据在2019 SITC (癌症免疫改善大会)年会上公布(后文详细介绍aNK细胞疗法)。

  该研究证明,在转移性默克尔细胞癌(MCC)患者中,全新NK细胞疗法与N-803(IL-15的超激动剂)联合使用,在7例晚期难治性MCC患者中,有2位患者具有长期、持久的反应。其中一位患者实现了影像学的完全缓解(可见肿瘤病灶消失并持续4周以上),而另一位获得了持久的部分缓解,肿瘤消退率超过75%,并且之后没有后续改善(迄今为止仍在处于缓解状态)。该试验中的两名患者均反应良好,截止到随访时,两位患者从改善开始已经存活了29个月(约3年)和44个月(约4年)。

  这项研究结果强烈证实,即使用aNK细胞疗法改善也可以刺激对检查点抑制剂的免疫反应,即使以前使用免疫检查点抑制剂失败了也有效。在接受aNK细胞改善后,一名先前接受pembrolizumab(派姆单抗)改善耐药的患者再次挑战该检查点抑制剂的改善,同时联合aNK细胞回输改善。令人惊喜的结果是,首次接受aNK细胞回输后的44个月内,病情获得了持续的完全反应(CR)。

  也就是说,aNK自然杀伤细胞,能够增强免疫检查点抑制剂(PD-1)现有的癌细胞杀伤活性,同时,PD-1也有助于haNK自然杀伤细胞疗法对癌细胞的直接杀伤作用。两者相辅相成。

  aNK细胞疗法改善具体获得的数据如下,

  总体缓解率为29%(7名患者中的2名)

  一名患者病情完全缓解,另一名肿瘤消退超过75%

  aNK细胞疗法导致肿瘤浸润淋巴细胞水平增加,肿瘤组织内免疫应答相关基因表达增加

  结合N-803的aNK细胞耐受良好,没有与改善相关的严重不良事件或≥3级不良事件

  在门诊中就能安全地进行aNK细胞回输,未观察到免疫相关不良事件

  使用aNK细胞的先天免疫疗法可以潜在地克服PD-1难治性肿瘤的耐药机制。

  活化的NK细胞疗法(aNK)的安全性以及它们对多种癌症的改善效果相关的临床试验,已经在加拿大和欧洲进行了I期临床试验,在美国进行了多个I和II期临床试验。

  什么是活化的NK细胞疗法(aNK)?

  从了解NK细胞的前世今生开始!

  NK细胞是1970年代发现,全称是自然杀伤细胞(Natural Killer cell,简称NK细胞)。NK细胞是血液中的一种免疫细胞,仅存在于约15-20%的淋巴细胞中,与常常处境的大家熟悉的T细胞和B细胞并存。

  免疫系统是各种免疫细胞家族的集中营,每个家族在保护自己免受感染和疾病侵害方面都有其独特的作用。在这些免疫细胞中,自然杀伤细胞(NK)是人体的道防线。NK细胞具有天生的超能力,可以迅速寻找和破坏异常细胞,例如癌细胞或病毒感染的细胞,而无需事先抗原暴露或被其他支持分子激活。

  与适应性免疫细胞(例如T细胞)相比,NK细胞具有独特的强大功能,因为它们始终处于待命状态,一发现异常就会攻击癌细胞,而不会造成杀伤延迟。因此,NK细胞有其独特的抗肿瘤特性,被用于肿瘤改善毫无疑问,也是利用了人体先天免疫系统的强大功能,同时不会产生改善相关副作用。

  快看,NK细胞与癌细胞搏斗现场!

  只要身体里有任何风吹草动,NK细胞就能及时感知到,迅速找到癌细胞的位置,将其扼杀于萌芽状态,癌细胞也就无法繁殖生长。但是,由于某些原因(例如年纪大)导致身体内NK细胞数量变少,活性变差,无法完成本职工作的时候,癌细胞就有可能躲过一劫,使其增殖势头一下子失去控制,癌细胞就占据优势,疯狂快速增殖。

  粉色小球为NK细胞,紫色大球为癌细胞

  这时候,癌细胞还会像NK细胞释放一种类似于安眠药的物质对其催眠,本来活性就变差的NK细胞雪上加霜,更加对癌细胞束手无策了。癌细胞的扩增繁殖一发不可收拾,又会导致身体免疫功能受到抑制。如此恶性循环,癌细胞逐步占领高地,免疫系统功能更加薄弱,使得身体陷入了强免疫抑制状态。

  癌细胞失去了控制,开始快速增殖,病灶慢慢变大,加之免疫系统越来越弱,身体会逐渐出现症状,癌症就此被发现。

  为了抵抗癌症,就要唤醒被抑制的免疫系统,如何才能唤醒呢?需要给予足够强烈的免疫刺激,例如使人体感染非常危险的致病菌,由于其毒性非常大,但是本就虚弱的患者无法耐受这样的感染,容易一命呜唿!如果使用疫苗等低毒性方式对免疫系统进行刺激,力度又太小,休眠的免疫细胞无法被唤醒。

  年纪就是NK细胞的天敌!

  人人都会老,我们经常会听到一些中年女性说,岁月真的是一把“杀猪刀”啊!现实中,年龄何尝又不是NK细胞的一把“杀猪刀”呢!

  前文看到NK细胞功能如此强大,身体有任何异常,NK细胞都能冲锋陷阵杀之于无形,瞬间觉得人体也强大到无所畏惧。但是,随着年龄的增长,机体的免疫机能却在逐步退化,这是自然进化的规律。NK细胞也难逃此劫,其数量和活性会随之降低。

  特别是40岁以后,NK细胞的数量、活性、杀伤肿瘤的能力会逐渐降低;到60岁的时候,会下降到年轻时期50%的功能,可想而知,这时候人体的整个免疫机能有多差,感染和癌症的风险就会显着增加。

  NK细胞比例越高越不容易得癌症,在一个NK细胞倒下之前,它已经杀死27个癌细胞,所以如果要预防癌症,就要升高自体的NK细胞数量级活性才行。正常人体的NK细胞比例最高值达23.8%,而一般肿瘤患者的NK细胞才7%左右,所以NK细胞在癌症发生过程中起着重要的作用。

  要想战胜癌症,先让NK细胞醒过来!

  早在1980年美国国家癌症研究所就开始应用自体NK细胞富集培养的细胞产品改善癌症,经过近40年的发展,NK细胞改善技术已经日趋成熟。科学家发现了更为温和且复杂的NK细胞培养方式,包括NK细胞的刺激强度和种类,培养后的NK细胞回输的时间节点等,都经过严密的试验确定,特别是培养液,也就是NK细胞增殖生长需要的食物,在不同的生长阶段,需要不断地改变组分,满足NK细胞的生长需求。

  aNK细胞疗法对比CAR-T疗法的优势:制备过程简便;适用人群广泛;副作用小;等。

  上文提到的aNK细胞是在现有的NK细胞平台基础上开发出来的,并在1期临床试验中完成改善,并已证明其具有杀死癌症的潜力。与正常NK细胞不同,这种独特的NK细胞(aNK)不表达杀伤抑制受体(Killer Inhibitory Receptor,KIR),KIR是癌细胞经常利用来逃避NK细胞追杀的防护盾牌。

  而优化后的活化NK细胞(aNK),它们不表达这些抑制性受体,同时保留了广泛的活化受体,可以选择性靶向和杀死癌细胞,还携带较大的颗粒酶和含有穿孔素的颗粒,从而使它们能够向多个靶标传递大量的致命酶,不给癌细胞喘息之机。

  作为较早进军免疫改善的国家,日本是国际上率先批准使用免疫疗法的国家之一。目前,中国和美国都在积极开展NK细胞改善实体瘤的临床试验,但尚未正式批准进入临床使用。

  

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