干细胞治疗终末期缺血性心肌病

　　干细胞改善终末期缺血性心肌病的进展缺血性心肌病有较高的病死率，主要原因是缺血心肌细胞没有足够的再生和修复能力，再生机制现在也还不完全明确。目前，已有很多改善手段可以用来改善心肌缺血症状，但均有其局限性，现在尚不能广泛开展。干细胞是一类具有自我复制能力及多向分化潜能的未分化或低分化的细胞。在一定条件下，它可以分化成多种功能细胞。因此，干细胞可望成为修复缺血受损心肌的合理选择。

　　一、干细胞改善缺血性心肌病的历史

　　在过去 20 年中，干细胞作为再生改善取得了很大的进展。临床前试验运用了大量的动物试验以证明干细胞改善是安全的。

　　自 1994 年，Soonpaa 等的小鼠干细胞移植试验，开创了干细胞改善缺血性心肌病的先河，许多外国学者运用动物实验证明干细胞改善的可行性。2001 年，Orlic 等成功将骨髓干细胞注射到小鼠心肌梗死区局部，发现其分化成了心肌细胞，并改善了小鼠的心功能，这是干细胞改善的突破性进展。

　　近几年，更有一些试验证明了干细胞改善缺血性心肌病的有效性。2012 年，Kamdar 等运用心肌梗死的动物模型显示干细胞移植后，左心室功能改善并且瘢痕也减小。同年，Mohsin 等发现，Pim-1 激酶的表达可以安全显着地增强受损心肌中心脏干细胞的功效，增加心肌的修复能力，试验显示，干细胞在受体心脏可改善血管系统并减少梗塞面积。2013 年，Bolli 等对大型试验动物猪进行同样的研究，发现干细胞输注 1 个月后，经处理的猪表现出左心室功能的显着增强，特别是梗死的左心室壁收缩期增厚率的上升和左心室舒张末压力的下降。

　　我国近期也开展了不少干细胞改善方面的研究。2013 年，牛红星等发现 5-aza 可以诱导 BMSCs 大量表达心肌特异性蛋白 cTnT 和细胞连接素蛋白( CX43) 。干细胞分化为心肌样细胞，为干细胞移植改善小鼠心肌梗死提供种子细胞。同年，张颖等通过对大鼠一次性大剂量尾静脉注射人脐带胶样组织间充质干细胞的观察，发现没有引起大鼠异常毒性反应，这显示了干细胞的安全性。李娜等也于 2013 年观察多次静脉移植人脐带间充质干细胞( huMSCs) 对大鼠 Th1 和 Th2 轴的影响，发现多次尾静脉注射 huMSCs 没有引起大鼠 Th1、Th2 细胞免疫和体液免疫系统的变化，Th1 /Th2 轴无明显改变。因此得出结论，移植的 huMSCs 能较长时间存活于大鼠骨髓内，具有较好的免疫相容性。

　　二、干细胞作用机制

　　干细胞可连续分裂几代，甚至终生，也可在较长时间处于静止状态。干细胞既有生理性的更新能力，也具有对损伤或疾病导致的反应修复能力。成功的细胞组织再生是细胞和分子复杂的交织过程，其中包括干细胞移植、分化、抗炎物质和血管生成素的分泌等，可产生一系列生化和生理反应。此外，近年也有研究说明，虽然有具体能够分化成心肌细胞的心肌干细胞群，但它们本身并不能够完全修复由缺血心肌造成的损坏。因此，旁分泌可能是负责激活内源性干细胞、促进干细胞再生和防止细胞凋亡的机制。

　　三、干细胞来源及特点不同种类的干细胞已被用于临床前试验及临床试验。大部分临床试验使用自体干细胞以避免免疫反应。目前，用于改善的干细胞主要包括 ESCs、诱导多功能干细胞、骨骼肌干细胞、骨髓干细胞( BMSCs) 、间充质干细胞( MSCs) 和心脏干细胞等。全能干细胞包括 ESCs 和诱导多能干细胞( iPS cells) ，通常分化为心肌或心肌样细胞，用于心脏修复。相反，多能/单能干细胞，如骨骼肌干细胞、骨髓干细胞、MSCs 和心肌干细胞等，通常用于直接恢复心功能。

　　实验证明 ESCs 可以诱导分化为有功能的心肌细胞，有助于心肌的修复和再生，被人们所看好。但人类 ESCs 移植却面临很多问题，如伦理、道德和法律的限制、ESCs 移植后心肌的发育以及免疫等。

　　诱导多功能干细胞( iPS cells) 来自患者自身的“细胞重新编制”，避免了伦理和免疫方面的问题。然而，iPS 细胞在临床上的主要障碍是细胞重新编程效率低，表观遗传记忆和致癌风险大，以及心肌生成率低等。

　　骨骼肌干细胞( skeletal myoblasts) 对缺血有较好的耐受性，有很高的增殖潜能和较低的肿瘤发生率。然而，研究表明植入的骨骼肌细胞和宿主细胞之间可能不能同步收缩。另外，由于骨骼肌细胞与心肌细胞的电生理特性不同，存在心律失常的可能性。

　　BMSCs 是多能干细胞中最适合移植的，因为它很好获得并被社会认可，不需要辅助的免疫抑制改善。BMSCs 对心脏恢复的作用被猜想为旁分泌的作用，但是具体的作用机制还不清楚。

　　MSCs 是细胞移植改善的另一选择。MSCs 突出的特点是具有 自 我 更 新 和 多 向 分 化 潜 能，属于成体干细胞。 MSCs 疗法的主要优点在于低免疫原性和通过细胞分子的旁分泌作用促进梗死区域细胞的生长、存活和分化。有试验证明，MSCs 可以改善缺血性心肌病。

　　心脏干细胞( CSCs) 有定向分化为心脏细胞系的趋势，并且自体移植改善不存在伦理问题，无免疫排斥反应，是改善缺血性心肌病的理想细胞，但仍需要大规模试验研究。

　　其他干细胞还包括肝脏干细胞、平滑肌干细胞、边缘细胞群、胎儿和脐带血细胞等，其机制均有待进一步研究。

　　总之，成体干细胞作为自体细胞移植改善对研究者来说具有很大吸引力，但其分化潜能则不如 ESCs。如果将心脏来源的干细胞和心外来源的成体干细胞进行比较，如与骨髓单核细胞和来自骨髓或脂肪组织的间充质干细胞比较，人们发现心脏来源的干细胞对心肌修复的优势是旁分泌因子分泌均衡和具有较高的心肌分化和植入能力，但还需要进一步的体内干预试验来研究这种功能优势的具体机制。

　　尽管目前报道的临床研究尚未观察到严重不良反应，但样本量小，时间尚短，还不能完全证明干细胞改善的安全和可行性，所以这些方面的问题必须得到密切关注。此外干细胞分化具体机制尚不清楚，如何分化及移植数量、种类、移植途径与疗效的关系等仍需要大量基础研究阐明。

　　干细胞移植将成为改善心血管疾病的有效手段。缺血性心肌病患者数量庞大，且有着不断增加的趋势，使得人们越来越急迫地渴望寻找一种改善缺血性心肌病的有效方法，干细胞改善将成为解决问题的一种可能。

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