肠好还是真的好，干细胞治疗炎症性肠病

　　干细胞改善是一种新兴的炎症性肠病的改善手段，其通过免疫调节和免疫重建等机制缓解黏膜炎症。目前用于改善炎症性肠病的干细胞主要有造血干细胞和间充质干细胞，主要方法有干细胞移植（自体或异体）及局部注射。临床研究证实干细胞移植对难治性炎症性肠病有一定效果，并能够使部分患者长期维持缓解。但干细胞疗法仍处于研究阶段，其安全性和长期有效性等仍有待进一步评估。

　　一、干细胞改善炎症性肠病概述

　　炎症性肠病（Inflammatory bowel disease, IBD）是一类免疫介导的以消化道炎症为主要表现的系统性疾病，主要包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis, UC）和克罗恩病（Crohn′s disease, CD），其改善主要以缓解临床症状和控制炎症发展为主，包括药物改善和必要时的手术改善。改善 IBD 的药物主要包括氨基水杨酸制剂、类固醇激素、免疫调节剂（硫唑嘌呤、6-巯嘌呤、甲氨蝶呤）以及生物制剂（单克隆抗体）等，但以上改善手段均无法达到根治，且有部分患者对上述疗法均无反应。

　　干细胞是一类具有不对称分裂能力的细胞，主要分为胚胎干细胞（embryonic stem cells, ESCs），多能成体干细胞及诱导多能干细胞（induced pluripotnent stem cells, iPSCs）。近十几年来，不断有干细胞移植或局部注射改善难治性 IBD（绝大多数为 CD）及其并发症的案例被报道，且有相当一部分患者病情得到缓解，因此，干细胞成为 IBD 改善的又一重要方向。

　　干细胞改善 IBD 及其并发症的主要手段有干细胞移植及干细胞局部注射。干细胞移植是研究最多的改善方式，包括自体干细胞移植和同种异体干细胞移植。目前用于改善 IBD 的干细胞为成体干细胞，主要有造血干细胞（hematopoi－ etic stem cells, HSCs）和间充质干细胞 （mesenchymal stem cells, MSCs）两种类型，其主要机制是利用干细胞自我更新、免疫调节及营养等特性，实现“肠道免疫的重建”[1]，从根本上避免免疫介导的肠道炎症的发生，改变患者的遗传易感性。胚胎干细胞在再生医学领域有重要地位，但其对 IBD 的改善仍处在基础研究层面。

　　二、造血干细胞改善 IBD

　　1. 造血干细胞特点及作用机制

　　造血干细胞是一类具有自我更新和向成熟血细胞分化能力的细胞，主要用于血液系统恶性肿瘤的改善。在 IBD 改善中，HSCs 可定植于肠黏膜受损处，并分化为肠上皮，修复损伤；也具有免疫调节作用，分裂产生免疫原性低的细胞，减轻肠道的炎症反应。

　　2. 造血干细胞移植改善 IBD

　　造血干细胞是干细胞改善 IBD 最先采用的细胞，该改善手段的出现源于对同时患有 IBD 及恶性血液系统肿瘤患者行 HSCT 后，IBD 出现临床缓解或内镜下缓解的个案报道，也有报道霍奇金淋巴瘤患者接受造血干细胞移植后出现“获得性”克罗恩病的案例[7]，以上研究均提示 HSCT 可能是改善IBD 的新靶点。此外，HSCT 在改善其它免疫介导的疾病已取得一定成果，这也增加了研究人员对 HSCT 改善 IBD 的信心，已有组织提出对某些严重且其它改善方法无效的免疫介导的疾病采取造血干细胞移植改善，其中就包括了难治性克罗恩病。

　　3. 造血干细胞移植的安全性

　　安全性问题是关乎 HSCT 改善 IBD 发展前景的重要问题。干细胞的免疫原性、细胞培养安全性、异位组织形成的可能、细胞的体外扩增时发生转化都是能够影响移植成功率及安全性的重要环节验，回顾 1997 ～ 2009 年数据库所纳入的造血干细胞移植改善免疫介导的疾病的临床试发现自体 HSCT 的一年和五年生存率分别为 85%及78%，同种异体 HSCT 的一年和五年生存率分别为 87%和65%，感染是造成患者死亡的最主要原因。通过以上数据可看出造血干细胞移植改善免疫介导疾病的安全性仍是一项亟待解决的问题，但对于 HSCT 改善 IBD 的安全性问题报道较少。

　　三、间充质干细胞

　　1. 间充质干细胞的特点及作用机制

　　间充质干细胞又称成人干细胞，是一种来源于外胚层及中胚层的多能成体干细胞，主要位于结缔组织和器官间质中。此类细胞大多表达 CD105、CD73 及 CD90，并可在体外可分化为成骨细胞、软骨母细胞和脂肪细胞。

　　与造血干细胞类似，间充质干细胞也具有增殖分化、免疫调节及营养的作用，并在再生医学领域占据重要地位。目前已有报道采用间充质干细胞改善急性激素抵抗的移植物抗宿主病、儿童成骨不全症、强直性嵴柱炎、椎间盘突出症及一些神经系统疾病等。

　　间充质干细胞主要通过释放多种可溶性因子 （细胞因子、趋化因子、生长因子等），诱导淋巴细胞的细胞周期停滞及细胞凋亡，以实现免疫调节和炎症控制，进而实现组织再生。

　　2. 间充质干细胞改善 IBD

　　作为多能干细胞的一员，间充质干细胞对 IBD 的疗效也被许多学者所研究。多个动物实验已证实 MSC 能够缓解药物所致结肠炎，表现在临床症状缓解、黏膜炎症及炎症因子水平降低。

　　MSC 改善 IBD 的相关临床试验也取得了一定进展。目前用于改善 IBD 的间充质干细胞主要有骨髓间充质干细胞（BMMSCs）和脂肪间充质干细胞（ASCs）两种类型。骨髓间充质干细胞是研究最多的 MSCs，但由于骨髓间充质干细胞的含量较少，提取有一定难度，且随着年龄增长，骨髓间充质干细胞数目逐渐减少。

　　总体来说，干细胞改善 IBD 有较好的应用前景。目前已有一定数目的临床试验证实造血干细胞和间充质干细胞对难治性克罗恩病有较好疗效，使部分患者达到治愈。然而，现有改善手段均有待改进：造血干细胞移植需对病人进行严格筛选，且需在技术条件成熟、有能力处理原发病及移植并发症的机构进行；间充质干细胞移植的成功与否取则决于多种因素，如 MSC 类型、自身特点、移植策略（途径、时间间隔、剂量、细胞因子及趋化因子的预处理）等，以上条件的选择和优化均有待进一步研究。因此，IBD 的干细胞疗法仍处于起步阶段，某些研究结果相互矛盾，缺乏定论，因而有许多需要进行深入研究的问题，主要包括移植的安全性、长期有效性及对溃疡性结肠炎的改善效果等。

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