干细胞用于宫腔粘连的治疗现状及进展

　　宫腔粘连( intrauterine adhesion，IUA) 也称 Asherman 综合征，是子宫内膜基底层损伤后功能层再生修复障碍、纤维瘢痕组织形成导致宫腔部分或完全封闭，主要临床表现为月经量减少甚至闭经、不孕及周期性腹痛等，妊娠早期易发生反复流产，妊娠晚期常出现胎盘植入、早产及产后出血等不良妊娠结局。其诱发因素有多个方面，其中与妊娠有关的宫腔创伤性操作如人工流产及清宫等是导致 IUA 的主要原因。宫腔操作损伤子宫内膜基底层，内膜干细胞减少导致子宫内膜增生修复障碍，内膜容受性下降，影响女性的生育功能。以手术为主的综合管理是目前改善 IUA 的主要方法，但其术后复发率较高，改善难度大。近年来，随着再生医学领域干细胞基础研究的加深，干细胞在 IUA 改善中的应用受到广泛的关注且相关研究取得了较大的进展，为难治性 IUA 患者带来了新的希望。

干细胞改善宫腔粘连的理论依据

　　干细胞具有自我更新和多向分化潜能，在 IUA 等组织损伤的改善中具有广阔的应用前景。研究证实成体干细胞存在于人类子宫内膜中，这可能是子宫内膜周期性再生的根本原因，而各种细胞因子、分子及雌激素可能通过调控干细胞的分化和增殖影响子宫内膜的再生修复。当子宫内膜严重损伤时，子宫内膜中的干细胞减少或缺失影响子宫内膜再生导致 IUA，因此内源性子宫内膜干细胞激活或自体干细胞移植以及异体干细胞移植或许对改善 IUA 有效，这是干细胞改善 IUA 的理论依据。Azizi 等回顾干细胞改善 IUA 的相关研究发现，多种来源的干细胞移植到子宫内膜区域可使内膜纤维化面积减少、腺体数量增多，同时刺激内膜血管的形成，子宫内膜明显增生且妊娠率相应提高，说明干细胞改善在子宫内膜的再生和再造中发挥着关键作用。

　　间充质干/基质细胞的特点与应用

　　干细胞分为胚胎干细胞和成体干细胞，不同来源的干细胞如骨髓干细胞、胚胎干细胞和脐带血干细胞等都有用于 治 疗 IUA 的 研 究 报 道。间 充 质 干/基 质 细 胞 ( mesenchymal stem / stromal cells，MSC) 是成体干细胞的一种，又称多潜能基质细胞，是属于中胚层的一类多能干细胞，具有易从组织中分离、体外繁殖能力较强、受损组织倾向性、弱免疫原性及分泌抗炎因子等特性，是子宫等各种组织中细胞/基因改善的最佳选择［4］。在人体骨髓、牙髓、脂肪组织、滑 膜、脐带血和羊膜中均发现 MSC 的存在。研究发现子宫内膜基底层和功能层中也存在少量间充质样干细胞，是血管周围细胞且该细胞血管标记物 CD 146 和 PDGF － Ｒβ 表达阳性，CD 146 和 PDGF － Ｒβ 可能通过某种调控机制间接影响干细胞的分化增殖。

　　干细胞改善宫腔粘连的有效性

　　骨髓来源干细胞

　　骨髓干细胞也能分化为子宫内膜细胞，是改善 IUA 的干细胞来源之一。Cervelló 等在接受骨髓移植的女性子宫内膜中发现男性供体细胞，表明子宫内膜细胞可来源于骨髓细胞。骨髓间充质基质细胞是来源于骨髓的干细胞，Nagori 等［10］首次报道 BMSCs 用于改善难治性 IUA，能促进子宫内膜再生并对患者的生育能力产生积极的影响。Wang 等将 BMSCs 移植到 IUA 大鼠模型子宫内，结果发现子宫内膜腺体的数量增加且纤维化面积减少，子宫内膜对雌激素的敏感性增加，受损的子宫内膜得到有效修复。Santamaria 等研究自体移植 CD 133 阳性的骨髓来源干细胞在改善难治性 IUA 和子宫内膜萎缩中的疗效，发现移植后 2 个月，所有 IUA 患者( n = 11) 子宫内膜厚度从平均 4. 3 mm 增加至 6. 7 mm( P = 0. 004) ，5 例子宫内膜萎缩患者子宫内膜厚度从平均 4. 2 mm 增加至 5. 7 mm( P = 0. 03) ，该研究样本量虽少，但改善后子宫内膜显着增厚和月经改善，说明骨髓来源干细胞可刺激子宫内膜增生修复。

　　月经血来源干细胞

　　月经血基质细胞( menstrual blood － derived stromal cells，menSCs) 是成人干细胞样细胞，包含 MSC 和基质成纤维细 胞，可从月经血中直接获取。有研 究 发 现 menSCs 能够被重新编程为多能干细胞，因此可作为干细胞 治 疗 的 一 个 选 择。有动物实验研究发现， menSCs 在体外可分化为子宫内膜细胞，在小鼠体内能形成子宫内膜组织，这项研究为 menSCs 改善 IUA 提供了理论依据。Tan 等将 menSCs 自体移植到 7 例严重 IUA 患者中，移植后发现所有患者的子宫内膜均增厚，其中 5 例重度 IUA 患者子宫内膜显着增厚至 7 mm，确保了胚胎植入可能，总妊娠率约为 40 % ( 3 /7) ，本研究证明了 menSCs 移植改善 IUA 是可行且有效的。

　　人脐带血间充质干细胞

　　与其他类型的干细胞不同，人脐带血间充质干细胞 ( human umbilical cord mesenchymal stem cell，hUCMSCs) 可能是最有效的细胞改善工具，因为它们容易获取且来源丰富，具有更快的自我更新特性，最重要的是人类白细胞抗原 I 类( human leucocyte antigen － I，HLA － I) 在 hUCMSCs 中表达较弱或不表达，在同种异体移植时无免疫排斥反应或弱排斥反应。

　　人羊膜间充质基质细胞

　　人羊膜间充质基质细胞( human amniotic mesenchymal stromal cell，hAMSC) 是从丢弃的组织中获取，来源丰富且具有多向分化潜能和免疫调节特性，是异种移植或同种异体移植的更好选择。另外，hAMSC 不表达端粒酶，肿瘤形成的风险较低，可能是应用于临床理想的 MSC 资源,。目前 hAMSC 已经广泛的用于神经系统、血管、肌肉和心脏等疾病的改善。

　　干细胞改善宫腔粘连的可能机制

　　不同来源的干细胞一般通过静脉注射或子宫内注入两种途径移植，而干细胞子宫内注入移植是更有效的方法也是标准的移植方法。移植后的干细胞聚集在受损的子宫内膜区域，开始自我复制并分化成为基质细胞、上皮细胞和内皮细胞，增加子宫内膜腺体的数量，调节子宫内膜的功能。通过减少纤维化因子等产生抗纤维化作用，许多研究的组织学分析发现干细胞移植后纤维化因子表达下调，MMP 活性增强，TIMP 生成降低，协同产生抗纤维化作用。此外，干细胞也可能通过旁分泌方式产生营养因子刺激血管增生和内源性细胞的增殖，同时增 加 免 疫 抑 制 因 子、减少炎症因子调节免疫反应，最终使子宫内膜增厚、腺体数量增加、纤维组织减 少和血管生成增多，提高子宫内膜的容受性，增加妊娠率。目前，干细胞改善 IUA 的机制尚不十分明确，存在争议，需要更深入的研究证实。

　　总结

　　IUA 的形成是多因素相互作用的结果，病情复杂，改善难度大。自体或异体干细胞移植突破了传统改善的局限性，从细胞的水平再生修复子宫内膜，疗效显着，具有广阔的应用前景，有望成为改善 IUA 尤其是重度 IUA 最有效的方法。目前干细胞改善 IUA 的研究还处于初级阶段，研究数据有限。干细胞来源的选择尚存在争议，其改善机制也未完全明确。干细胞改善的安全性也备受关注，移植后是否会发生不良反应或恶变等还有待长期的研究，以确保干细胞改善的有效性和安全性。我们有理由相信，随着 IUA 发病机制和干细胞改善的深入研究，基于分子水平的精准有效改善方式将会成为现实

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