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干细胞治疗:再生医学治疗代谢综合症

[本文为疾病百科知识,仅供阅读]  发布日期:2019-11-20  阅读:990

  代谢综合症是人体内的脂肪和碳水化合物等物质出现代谢紊乱的病理状态,是一组复杂的代谢紊乱症候群,包括血脂、血糖、血胰岛素异常等,这些代谢紊乱是人体心、脑血管病变以及糖尿病的发病基础。到目前为止,代谢综合症的改善主要包括对饮食的控制和调节、运动或锻炼来消耗体内热量、改善血脂紊乱和降低血糖等等。这些改善要求患者有较强的依从性,不易长期坚持,不良反应较多,并且不 能从根本上改善或治愈代谢综合征。因此,目前在临床上期待更有效的改善手段。近年来,干细胞的成功体内移植为代谢综合征的根本改善研究带来了重大突破。胚胎干细胞是干细胞移植研究的主要研究工具,目前发现的胚胎干细胞主要有间充质干细胞等。近年来众多的研究表明,胎儿的附属组织等部位可分离出大量的间充质干细胞。间充质干细胞不仅能够向同胚层和跨胚层分化,而且有上/下调机体免疫反应及在体内炎症过程中发挥着重要作用。

  间充质干细胞在代谢综合症中的应用

  代谢综合症是涉及全身多个系统的病变。血脂代谢异常是代谢综合症的最初作用因素,过高的血脂可以继发引起胰岛素、尿素等物质血浓度的升高;而胰岛素抵抗可使血液中脂肪酸含量进一步增加,干扰脂肪的正常代谢,加重脂代谢紊乱及糖代谢紊乱,导致高血糖的发生。长期的高血糖状态可进一步引起内皮细胞的功能变化和内皮受损。

  血脂代谢途径

  间充质干细胞不仅具有多向分化潜能,还可通过直接参与修复损伤、促进新生血管生成、抗炎、细胞保护、抗凋亡、免疫调节等旁分泌作用改善代谢综合症的脂代谢紊乱、高血糖、动脉粥样硬化、低度炎症等病变。为了将间充质干细胞移植应用于临床改善中,国际医学界高度重视干细胞的基础研究。

  大量的实验动物模型均从不同角度证实了间充质干细胞可迁移入代谢综合征模型的炎症部位,并通过旁分泌抗炎因子、上调或下调细胞因子的分泌来发挥间充质干细胞的抗炎作用。 在大鼠的实验模型中,间充质干细胞迁移入炎症部位,通过分泌可溶性因子来促进受损细胞功能的恢复,间充质干细胞的这一能力主要是人基质细胞衍生因子及其受体和透明质酸与 CD44这两对分子共同作用的结果。已有体外实验证实透明质酸可促进间充质干细胞的迁移,迁移率与剂量成正比,并且抗CD44抗体可拮抗这一作用。通过实验表明间充质干细胞移植不仅能在一定程度上降低血脂水平,甚至具有逆转动脉粥样硬化斑块的作用。代谢综合征可造成动脉管壁的破坏,进而产生大动脉顺应性的减退。有研究表明,在模拟体内环境的条件下,间充质干细胞可以分化形成血管的内皮细胞及成纤维细胞,填补血管壁的受损部位及改善动脉顺应性。此外,间充质干细胞可能通过释放细胞因子多角度来调控T细胞相关性受体或配体,以及经与靶细胞相互接触的方式、通过T细胞的作用来降低新形成的β细胞介导的免疫反应,使病变胰腺的免疫环境发生变化,进而使β细胞得以存活,从而可阻止代谢综合征患者高血糖过程的进展。有研究发现间充质干细胞移植进入代谢综合症鼠体内后可通过调节自身免疫性/调节性T细胞的比率和Th1/Th2因子水平来改善胰岛的微环境,从而实现降糖作用。有学者通过在代谢综合症模型鼠体内联合移植和间充质干细胞,发现代谢综合症鼠体内的Th1细胞和CD8+T Tcl细胞亚群比例下调,Th2细胞和Tc2细胞亚群比例上调,外周血中记忆性,T细胞和初始T细胞表达量下降,并且间充质干细胞还能够抑制DCs 成熟、内吞以及分泌IL‐12的能力.另有学者通过移植脂肪来源的间充质干细胞改善患有代谢综合症高血糖的小鼠模型,发现78%小鼠的血糖降低,胰腺内炎症细胞渗出程度和IF‐γ水平降低,血清中具有降低血糖作用的部分基因表达上升,胰腺淋巴结内CD4+ Th1细胞比例降低和调节性T细胞比例升高。

  以上研究表明,间充质干细胞的移植可改善代谢综合症病患的血糖、血脂代谢紊乱,改善动脉传导速度和顺应性,延缓高血压进程,从而减少了恶性高血压、心源性休克等的发生。

  间充质干细胞在代谢综合症并发症中的应用

  代谢综合征的并发症是指引起相应系统的病理变化,如血脂异常可引起的并发症有血管病变及继发性疾病等,高血糖引发的并发症有神经系统病变、肾脏病变、视网膜的病变等。

  间充质干细胞在代谢症合症肾脏病变中的应用

  肾病是代谢综合征常见的并发症,早期表现为肾小球足细胞数量的减少以及裂孔隔膜相关蛋白表达的下调,从而引发系膜基质的增宽,K‐W结节形成以及肾小球硬化,最终导致肾衰竭。间充质干细胞移植对于代谢综合症肾病的作用不仅在于其通过降低血脂、血糖来减轻对肾脏的损害,并且可显着减轻肾病的肾脏病理改变,即改善肾小球形态、减轻系膜的增厚及减少巨噬细胞浸润,进而阻止肾脏病变的进程。科研人员通过体内及体外实验研究发现骨髓间充质干细胞通过分泌肾脏保护因子BM P‐7来抑制TGF‐β/Smad信号通路,从而改善肾小球的纤维化。通过对糖尿病肾病大鼠早期左肾动脉注射间充质干细胞,证实间充质干细胞亦可通过旁分泌BM P‐7参与修复足细胞损伤并促进再生。此外,亦有少部分的间充质干细胞可在肾脏直接分化成内皮细胞。间充质干细胞的抗炎作用在干预改善代谢综合征肾病变上具有广阔的前景 。

  间充质干细胞在代谢综合症视网膜病变中的应用

  视网膜病变是代谢综合症另一类严重的并发症。其病理变化主要是血液中血脂和血糖等成分的改变而引起了血管内皮细胞功能异常,周围组织出现出血和水肿,引起视网膜缺血、缺氧,新生血管发生增殖,从而导致出血和积血,出现增殖性病变。此外,视网膜神经组织亦发生了慢性退行性改变。研究表明,间充质干细胞能向眼部器官中多种重要细胞分化,从而代替受损视网膜。糖尿病大鼠尾静脉移植间充质干细胞后,不仅能向神经胶质样细胞和光感受器细胞分化,而且可分泌多种细胞因子,从而维护了血-视网膜屏障的完整性,最终可延缓和逆转视网膜病变的发生发展。将胎盘起源的间充质干细胞注射入大鼠玻璃体腔内,发现玻璃体和视网膜中神经生长因子的浓度增加,进而视网膜的凋亡率显着下降,因此明确间充质干细胞对患有代谢综合征鼠的视网膜神经保护作用。然而,有研究认为对于长期患有代谢综合征视网膜病的患者来说,间充质干细胞有增加异常视网膜新生血管形成的风险。为此,一些研究者建议采用间充质干细胞与HMG‐CoA还原酶抑制剂阿托伐他汀联合移植的方法,通过阿托伐他汀抑制间充质干细胞在低氧环境下产生的过量VEGF,从而减轻异常视网膜新生血管的形成;并且阿托伐他汀可提高间充质干细胞的生存潜能和归巢能力。

  间充质干细胞在代谢综合症心脏病变中的应用

  代谢综合征加速冠状动脉粥样硬化、心脏病及心衰的发生、发展,增加病患的死亡率。其原因主要是代谢综合征患者的心肌细胞发生肥大、凋亡等病理变化,心肌细胞外基质成分及质量发生改变,变性、坏死、纤维化及玻璃样病变等,导致了心功能改变,最终引起了心脏病的发生。间充质干细胞植入能促进心肌细胞再生,减少心肌梗死的范围,改善心脏血流和营养,从而改善功能。有研究表明,间充质干细胞通过释放多种细胞因子来减少胶原沉淀,促进心肌细胞及心脏内的毛细血管生成。科研人员通过将同源性骨髓间充质干细胞尾静脉注射入代谢综合征心脏病大鼠的体内,发现血管内皮细胞的高纤维蛋白原水平被逆转,基础 Ca2+水平和活性氧浓度得到提高,促凋亡蛋白P53和Bax水平降低、抗凋亡蛋白Bcl‐2水平提高,内皮细胞被活化。

  间充质干细胞在代谢综合症多神经病变中的作用

  多神经病变是代谢综合征患者脂质和血糖代谢障碍及血管病变所致周围及中枢神经系统发生病理改变,主要以神经纤维受损为特征。曾有研究表明间充质干细胞在体内或体外的特定环境下能向神经细胞分化。但是最近的研究表明,用肌肉注射的方法进行间充质干细胞大鼠移植,未发现间充质干细胞向神经细胞分化,而是仍停留在移植部位,通过旁分泌作用使肌肉纤维毛细血管比率增加,痛觉过敏改善,神经纤维相应功能增强,运动神经传导速度减慢,从而延缓代谢综合征性多神经病变的发展。而且目前普遍认为间充质干细胞移植对糖尿病多神经病变发挥疗效的强弱与年龄和本身代谢能力改变的程度不同有关。

  间充质干细胞在免疫过程和抗炎过程中发挥着重要作用,且其具有自我更新、同胚层或跨胚 层的分化能力,可作为有效的代谢综合症及其并发症的细胞改善方法应用到临床中,在大规模使用前仍需对其人体内的作用机制等进行更进一步的研究。

  

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