赴日治疗：NK细胞让癌症病灶消失，全新NK细胞疗法数据重磅公布

[本文为疾病百科知识，仅供阅读] 　发布日期：2019-11-13　　阅读：1,111

　　最近，一项使用制备成功的活化的自然杀伤细胞（active Natural killer cell，aNK）进行2期临床研究的试验数据在2019 SITC （癌症免疫改善大会）年会上公布（后文详细介绍aNK细胞疗法）。

　　该研究证明，在转移性默克尔细胞癌（MCC）患者中，全新NK细胞疗法与N-803（IL-15的超激动剂）联合使用，在7例晚期难治性MCC患者中，有2位患者具有长期、持久的反应。其中一位患者实现了影像学的完全缓解（可见肿瘤病灶消失并持续4周以上），而另一位获得了持久的部分缓解，肿瘤消退率超过75％，并且之后没有后续改善（迄今为止仍在处于缓解状态）。该试验中的两名患者均反应良好，截止到随访时，两位患者从改善开始已经存活了29个月（约3年）和44个月（约4年）。

　　这项研究结果强烈证实，即使用aNK细胞疗法改善也可以刺激对检查点抑制剂的免疫反应，即使以前使用免疫检查点抑制剂失败了也有效。在接受aNK细胞改善后，一名先前接受pembrolizumab（派姆单抗）改善耐药的患者再次挑战该检查点抑制剂的改善，同时联合aNK细胞回输改善。令人惊喜的结果是，首次接受aNK细胞回输后的44个月内，病情获得了持续的完全反应（CR）。

　　也就是说，aNK自然杀伤细胞，能够增强免疫检查点抑制剂（PD-1）现有的癌细胞杀伤活性，同时，PD-1也有助于haNK自然杀伤细胞疗法对癌细胞的直接杀伤作用。两者相辅相成。

　　aNK细胞疗法改善具体获得的数据如下，

　　总体缓解率为29％（7名患者中的2名）

　　一名患者病情完全缓解，另一名肿瘤消退超过75%

　　aNK细胞疗法导致肿瘤浸润淋巴细胞水平增加，肿瘤组织内免疫应答相关基因表达增加

　　结合N-803的aNK细胞耐受良好，没有与改善相关的严重不良事件或≥3级不良事件

　　在门诊中就能安全地进行aNK细胞回输，未观察到免疫相关不良事件

　　使用aNK细胞的先天免疫疗法可以潜在地克服PD-1难治性肿瘤的耐药机制。

　　活化的NK细胞疗法（aNK）的安全性以及它们对多种癌症的改善效果相关的临床试验，已经在加拿大和欧洲进行了I期临床试验，在美国进行了多个I和II期临床试验。

　　什么是活化的NK细胞疗法（aNK）？

　　从了解NK细胞的前世今生开始！

　　NK细胞是1970年代发现，全称是自然杀伤细胞（Natural Killer cell，简称NK细胞）。NK细胞是血液中的一种免疫细胞，仅存在于约15-20％的淋巴细胞中，与常常处境的大家熟悉的T细胞和B细胞并存。

　　免疫系统是各种免疫细胞家族的集中营，每个家族在保护自己免受感染和疾病侵害方面都有其独特的作用。在这些免疫细胞中，自然杀伤细胞（NK）是人体的道防线。NK细胞具有天生的超能力，可以迅速寻找和破坏异常细胞，例如癌细胞或病毒感染的细胞，而无需事先抗原暴露或被其他支持分子激活。

　　与适应性免疫细胞（例如T细胞）相比，NK细胞具有独特的强大功能，因为它们始终处于待命状态，一发现异常就会攻击癌细胞，而不会造成杀伤延迟。因此，NK细胞有其独特的抗肿瘤特性，被用于肿瘤改善毫无疑问，也是利用了人体先天免疫系统的强大功能，同时不会产生改善相关副作用。

　　快看，NK细胞与癌细胞搏斗现场！

　　只要身体里有任何风吹草动，NK细胞就能及时感知到，迅速找到癌细胞的位置，将其扼杀于萌芽状态，癌细胞也就无法繁殖生长。但是，由于某些原因（例如年纪大）导致身体内NK细胞数量变少，活性变差，无法完成本职工作的时候，癌细胞就有可能躲过一劫，使其增殖势头一下子失去控制，癌细胞就占据优势，疯狂快速增殖。

　　粉色小球为NK细胞，紫色大球为癌细胞

　　这时候，癌细胞还会像NK细胞释放一种类似于安眠药的物质对其催眠，本来活性就变差的NK细胞雪上加霜，更加对癌细胞束手无策了。癌细胞的扩增繁殖一发不可收拾，又会导致身体免疫功能受到抑制。如此恶性循环，癌细胞逐步占领高地，免疫系统功能更加薄弱，使得身体陷入了强免疫抑制状态。

　　癌细胞失去了控制，开始快速增殖，病灶慢慢变大，加之免疫系统越来越弱，身体会逐渐出现症状，癌症就此被发现。

　　为了抵抗癌症，就要唤醒被抑制的免疫系统，如何才能唤醒呢？需要给予足够强烈的免疫刺激，例如使人体感染非常危险的致病菌，由于其毒性非常大，但是本就虚弱的患者无法耐受这样的感染，容易一命呜唿！如果使用疫苗等低毒性方式对免疫系统进行刺激，力度又太小，休眠的免疫细胞无法被唤醒。

　　年纪就是NK细胞的天敌！

　　人人都会老，我们经常会听到一些中年女性说，岁月真的是一把“杀猪刀”啊！现实中，年龄何尝又不是NK细胞的一把“杀猪刀”呢！

　　前文看到NK细胞功能如此强大，身体有任何异常，NK细胞都能冲锋陷阵杀之于无形，瞬间觉得人体也强大到无所畏惧。但是，随着年龄的增长，机体的免疫机能却在逐步退化，这是自然进化的规律。NK细胞也难逃此劫，其数量和活性会随之降低。

　　特别是40岁以后，NK细胞的数量、活性、杀伤肿瘤的能力会逐渐降低；到60岁的时候，会下降到年轻时期50%的功能，可想而知，这时候人体的整个免疫机能有多差，感染和癌症的风险就会显着增加。

　　NK细胞比例越高越不容易得癌症，在一个NK细胞倒下之前，它已经杀死27个癌细胞，所以如果要预防癌症，就要升高自体的NK细胞数量级活性才行。正常人体的NK细胞比例最高值达23.8%，而一般肿瘤患者的NK细胞才7%左右，所以NK细胞在癌症发生过程中起着重要的作用。

　　要想战胜癌症，先让NK细胞醒过来！

　　早在1980年美国国家癌症研究所就开始应用自体NK细胞富集培养的细胞产品改善癌症，经过近40年的发展，NK细胞改善技术已经日趋成熟。科学家发现了更为温和且复杂的NK细胞培养方式，包括NK细胞的刺激强度和种类，培养后的NK细胞回输的时间节点等，都经过严密的试验确定，特别是培养液，也就是NK细胞增殖生长需要的食物，在不同的生长阶段，需要不断地改变组分，满足NK细胞的生长需求。

　　aNK细胞疗法对比CAR-T疗法的优势：制备过程简便；适用人群广泛；副作用小；等。

　　上文提到的aNK细胞是在现有的NK细胞平台基础上开发出来的，并在1期临床试验中完成改善，并已证明其具有杀死癌症的潜力。与正常NK细胞不同，这种独特的NK细胞（aNK）不表达杀伤抑制受体（Killer Inhibitory Receptor，KIR），KIR是癌细胞经常利用来逃避NK细胞追杀的防护盾牌。