天价免疫细胞治疗的CAR-T疗法到底是什么？

　　2017年8月30日美国食品药物管理局(FDA)核准了世界上第一个CAR-T细胞(chimeric antigen receptor-T cell)治疗于小儿或年轻的B细胞急性淋巴性白血病，这个消息撼动了整个医学界，也为未来的癌症治疗打开了一个新的领域。

　　CAR-T细胞治疗为这个终极目标带来新的希望。根据美国宾州大学儿童医院的B2202临床试验，63位3-25岁复发或顽固性B-细胞急性淋巴性白血病接受CTL019，一种以CD19(B淋巴球细胞表面上的标记)为标的的CAR-T细胞治疗后，有52位(83%)达到缓解，1年存活率是79%，平均存活时间为16.6个月，75%的病人在6个月内未复发。这些数据是惊人的，过去对这些疾病几乎是束手无策，如今竟然部分病人可以长期存活，而且只要接受一次治疗就可以了。第一个接受此治疗的病人是一位小女生Emily Whitehead，她5岁时接受CAR-T细胞治疗，如今已12岁了，疾病从未回来过，代表她已经治愈了。紧接着，美国FDA又在10月18日核准了第二个CAR-T细胞治疗(KTEC19)于复发或顽固型B细胞恶性淋巴瘤，其他类似的CAR-T临床试验不下数十种正在进行，CAR-T细胞治疗的时代已然来临。

　　那么CAR-T细胞治疗到底是什么样的治疗?又是从何开始的呢?

　　这个还要从1950-60年代说起，那个时代科学家早已观察到人体的免疫系统是有能力毒杀癌细胞的，因此科学家们很早就梦想可以利用增强人体免疫系统来治疗癌症。后来科学家发现T细胞才是毒杀癌细胞的主要战士，但是我们怎样才能从病人身上取得毒杀癌细胞的T细胞呢?即使能取得，又怎样才能追踪到癌细胞呢?1993年以色列免疫学家Zelig Eshhar制造出世上第一个CAR-T细胞。CAR的英文全文为Chimeric Antigen Receptor，chimeric取自于希腊文chimera，在希腊神话中是一种狮头，羊身，蛇尾的吐火怪，后世引用为不同种类结合的混合体。CAR分子就是一部分T细胞受体与一部分癌细胞特异抗原单株抗体结合在一起的混合接受器，此单株抗体的抗原认知部份就像追踪器一样，可以引导T细胞追踪到体内的癌细胞而将之毒杀;而T细胞受体可以活化T细胞，产生更多的T细胞，并增强其癌细胞毒杀能力。经过基因转殖(transduction)的技术，将此段混合的基因打入T细胞内，由此T细胞表面就可以表现CAR分子，而带有这种CAR分子的T细胞就叫做CAR-T，如果我们选择CD19当作标的物而制成的，叫做Anti-CD19 CAR-T。这种经过改造的T细胞打入病人体内，不会被排斥，因为是从病人身上取得自己的细胞。这个过程，打个比方，就像是把一个普通士兵训练装备成超级战士，并扩编成一个军团，去击垮癌症兵团。目前美国FDA所核准的两种CAR-T都是Anti-CD19 CAR-T，都是利用B-急性淋巴性白血病或B-细胞淋巴瘤上面有CD19的表现以达到治疗效果。以此类推，我们也可利用不同癌症细胞上不同的抗原做为标的物，为病人量身订做独一无二的CAR-T来治疗病人，因此这一方面的发展真是无可限量。

　　那么，CAR-T细胞治疗是怎么进行的?

　　首先病人必须接受一个细胞分离术的过程(apheresis)，就像是捐血小板一样，血液从病人手臂上的血管引流到分离机，分离机将单核细胞分离出来，剩下的血液再经由另一手臂上的血管回到体内。接下来就是科学家的事了，所收集的单核细胞送到实验室后，首先把其中的T淋巴球细胞分离出来，再利用基因工程製造出CAR混和基因，将CAR基因转殖到T细胞内，于是T细胞表面就会表现CAR，之后再将这CAR-T细胞在体外增生扩充到足够的细胞数，再经一道过滤手续后，这些CAR-T细胞就可以注射到病人身上来治疗癌症了。不过在注射之前，病人需经过一个化学治疗，让身体处在一个可以接纳CAR-T细胞的状态下。

　　但是一种新颖治疗模式的发展，安全度还是较重要的，CAR-T细胞疗法一样也有它的副作用，较重要的副作用是细胞介质释放症候群(Cytokine Release Syndrome，CRS)，根据临床试验大约有79%的病人会有CRS，其中有47%是第三及第四级，症状包括发烧，低血压，肾功能下降，血压低，处理方式可以使用介白质-6的拮抗剂Tocilizumab。由于这种副作用，美国FDA要求病人一定要在合格医师的照顾下才能施行此项治疗模式，同时在治疗前一定要经过风险及安全评估。其他的副作用还有：球蛋白降低(43%)、感染(41%)、发烧(40%)、头痛(37%)、脑病变(34%)，出血(31%)、拉肚子(26%)和噁心，呕吐等，这些副作用一般而言都是可以处理的。

　　总结，CAR-T细胞治疗法是一种结合基因治疗及细胞治疗的免疫治疗法，这是超越一般传统的治疗模式，而达到一种个人化的治疗(Personalized Medicine)，也是一种精准医疗(Precision Medicine)。目前已成功地应用在B型急性淋巴性白血病及恶性淋巴瘤，在未来的日子，极有可能发展到可以治疗其他的血液肿瘤，例如急性骨髓性白血病，多发性骨髓瘤，甚至到固态肿瘤，我们期待医疗科学的发展能够继续带给人类更大的福祉。

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