致力于海外(日本)高端医疗的服务 | 为客户提供一站式、全方位的高端健康管理服务 400-852-0285
多睦健康日本体检

返回顶部

荣誉资质

干细胞治疗:关于干细胞治疗糖尿病

[本文为疾病百科知识,仅供阅读]  发布日期:2020-03-09 13:00   阅读:
 
 
    糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损,或两者兼有引起。糖尿病时长期存在的高血糖,导致各种组织,特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。
干细胞治疗:关于干细胞治疗糖尿病
 
    病因
 
    1.遗传因素
 
    1型或2型糖尿病均存在明显的遗传异质性。糖尿病存在家族发病倾向,1/4~1/2患者有糖尿病家族史。临床上至少有60种以上的遗传综合征可伴有糖尿病。1型糖尿病有多个DNA位点参与发病,其中以HLA抗原基因中DQ位点多态性关系最为密切。在2型糖尿病已发现多种明确的基因突变,如胰岛素基因、胰岛素受体基因、葡萄糖激酶基因、线粒体基因等。
 
    2.环境因素
 
    进食过多,体力活动减少导致的肥胖是2型糖尿病最主要的环境因素,使具有2型糖尿病遗传易感性的个体容易发病。1型糖尿病患者存在免疫系统异常,在某些病毒如柯萨奇病毒,风疹病毒,腮腺病毒等感染后导致自身免疫反应,破坏胰岛素β细胞。
 
    临床表现
 
    1.多饮、多尿、多食和消瘦
 
    严重高血糖时出现典型的“三多一少”症状,多见于1型糖尿病。发生酮症或酮症酸中毒时“三多一少”症状更为明显。
 
    2.疲乏无力,肥胖
 
    多见于2型糖尿病。2型糖尿病发病前常有肥胖,若得不到及时诊断,体重会逐渐下降。
 
    检查
 
    1.血糖
 
    是诊断糖尿病的惟一标准。有明显“三多一少”症状者,只要一次异常血糖值即可诊断。无症状者诊断糖尿病需要两次异常血糖值。可疑者需做75g葡萄糖耐量试验。
 
    2.尿糖
 
    常为阳性。血糖浓度超过肾糖阈(160~180毫克/分升)时尿糖阳性。肾糖阈增高时即使血糖达到糖尿病诊断可呈阴性。因此,尿糖测定不作为诊断标准。
 
    3.尿酮体
 
    酮症或酮症酸中毒时尿酮体阳性。
 
    4.糖基化血红蛋白(HbA1c)
 
    是葡萄糖与血红蛋白非酶促反应结合的产物,反应不可逆,HbA1c水平稳定,可反映取血前2个月的平均血糖水平。是判断血糖控制状态最有价值的指标。
 
    5.糖化血清蛋白
 
    是血糖与血清白蛋白非酶促反应结合的产物,反映取血前1~3周的平均血糖水平。
 
    6.血清胰岛素和C肽水平
 
    反映胰岛β细胞的储备功能。2型糖尿病早期或肥胖型血清胰岛素正常或增高,随着病情的发展,胰岛功能逐渐减退,胰岛素分泌能力下降。
 
    7.血脂
 
    糖尿病患者常见血脂异常,在血糖控制不良时尤为明显。表现为甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平升高。高密度脂蛋白胆固醇水平降低。
 
    8.免疫指标
 
    胰岛细胞抗体(ICA),胰岛素自身抗体(IAA)和谷氨酸脱羧酶(GAD)抗体是1型糖尿病体液免疫异常的三项重要指标,其中以GAD抗体阳性率高,持续时间长,对1型糖尿病的诊断价值大。在1型糖尿病的一级亲属中也有一定的阳性率,有预测1型糖尿病的意义。
 
    9.尿白蛋白排泄量,放免或酶联方法
 
    可灵敏地检出尿白蛋白排出量,早期糖尿病肾病尿白蛋白轻度升高。
 糖尿病是危害全球数百万人口身心健康的破坏性疾病。最新研究结果显示:我国18岁以上成人中,糖尿病患病率为9.7%。由于糖尿病患者胰岛功能的改善对延缓并发症的发生尤为重要,因此,借助干细胞移植的方法,在糖尿病患者体内重建内源性胰岛素分泌系统,成为目前再生医学领域中备受关注的研究方向。
 
    一、糖尿病再生用于.的干细胞类型
 
    可分化为胰岛β细胞的干细胞类型包括:胚胎干细胞、成体干细胞、诱导性多能干细胞等。成体干细胞存在于胰腺、骨髓、脐带或脐血、肝、肠上皮、神经上皮、内皮祖细胞等,具有自我更新能力和多向分化潜能。其中研究最多的是骨髓干细胞和脐带/脐血干细胞。
 
    二、胚胎干细胞(embryonic stem cells,ESCs)难以实现临床转化
 
    ESCs具有多向分化潜能和强大的增殖特性。体外培养过程中,人ESCs可转分化为"胰岛样"细胞簇,并随小鼠体内血糖水平的高低而自主分泌胰岛素。借助微囊包埋、miR-375高表达和三维构建等方式,能将ESCs的转分化效率提高至7%。
 
    ESCs具有高致瘤风险、宿主免疫排斥反应明显及伦理学争议强烈等局限性[4]。尽管借助"自杀"基因转入ESCs、海藻酸钠微囊包埋ESCs以及米非司酮诱导酶高表达等方法,可在一定程度上杀伤ESCs诱发的肿瘤细胞,但成功率不高,因此,ESCs临床应用前景并不明朗。
 
    三、诱导性多能干细胞(induced pluripotent stem cells,iPSCs)可望取代ESCs应用于临床
 
    iPSCs的生物学特性与ESCs高度相似,其最大的优势在于:通过从糖尿病患者自身获得特异性iPSCs,可有效避免ESCs移植过程中所面临的免疫排斥反应和伦理学争议。尽管如此,iPSCs技术仍然面临以下问题:(1)低转分化效率(0.01%~0.10%):借助原癌基因的表达,虽可提高其分化潜能,却增加了致瘤风险性;(2)激活非正常基因:源于iPSCs的胰岛素分泌细胞可能表达某些异常基因,诱发同基因受体发生自身免疫反应。只有有效解决这些问题,才有望推动iPSCs技术的临床转化。
 
    四、自体外周造血干细胞移植(autologous hematopoietic stem cell transplantation,AHSCT)对成人1型糖尿病(T1DM)患者的疗效良好
 
    造血干细胞(HSC)具有极强的自我更新能力与多向分化潜能,可抑制NOD小鼠(自身免疫性T1DM小鼠)体内致病性T细胞而活化调节性T细胞(Treg);降低促炎性细胞因子而增加抗炎性细胞因子水平。同时,HSC可促进内源性胰岛β细胞再生及胰岛局部新生血管形成,由此改善NOD小鼠的胰岛功能。
 
    临床采用AHSCT方案用于.T1DM的根本机制在于:先以大剂量免疫抑制剂(环磷酰胺)摧毁T1DM患者体内"病态"免疫系统后,回输自体HSC重建"正常的"免疫功能,借此逆转胰岛自身免疫反应,修复受损组织。迄今在世界范围内,先后有诸多学者开展了AHSCT用于.成人或儿童T1DM的临床研究。
 
    关于AHSCT用于.T1DM的临床应用,以下几点值得注意:(1)AHSCT对成人T1DM患者的疗效良好,但对于儿童T1DM患者,其疗效并不优于传统胰岛素注射。(2)AHSCT疗效的主要影响因素包括:移植前的病程、发病年龄、空腹C肽水平、胰岛自身抗体阳性数目、血浆肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平、酮症酸中毒史以及CD34+细胞输注数量等。其中,移植前空腹C肽、发病年龄和血浆TNF-α水平联合预测移植后病情完全缓解率的准确性可达73.9%。(3)AHSCT免疫清除效应的峰值期为移植后3~6个月,"免疫重建"显现期为移植后12~36个月。其后,T1DM患者机体内环境由移植前的促炎性转化为移植后的抗炎性,诱导机体对胰岛自身抗原产生免疫耐受。(4)AHSCT可能诱发重症感染、性腺或甲状腺机能减退等,如何提高安全性是推动其临床应用的关键。
 
    五、间充质干细胞(mescenchymal stem cells,MSCs)可望用于用于.糖尿病及其并发症
 
    1 MSCs用于.T1DM的疗效机制及临床应用:
 
    人MSCs可来源于骨髓、脐带Wharton胶或脐血、脂肪组织、羊水、牙髓等。其中,人骨髓MSCs(BMMSCs)、脐血间充质干细胞(UCB-MSCs)、脐带Wharton胶MSCs(WJ-MSCs)以及脂肪组织MSCs(AD-MSCs)的应用较为广泛。
 
    MSCs用于.T1DM的主要机制包括免疫调节效应、归巢性和转分化特性。细胞外基质对MSCs的转分化特性尤为重要。有学者将葡聚糖和明胶构建的"三维生物支架"作为"细胞外基质",成功地将AD-MSCs体外转分化为"胰岛样"细胞团,并呈现出良好的血供及血糖反应性[15]。
 
    体内MSCs是否可转分化为胰岛素分泌细胞,尚存在争议。我们在前期动物研究中发现,归巢至受损胰岛的BM-MSCs与胰岛素阳性细胞的分布完全没有重叠,表明MSCs并未转分化为胰岛素分泌细胞(待发表);胰岛内胰岛素含量增加的主要机制可能在于其免疫调节作用(即抑制CD4+T/CD8+T细胞,增强Treg细胞)。进一步发现,通过增加骨髓MSCs的回输量或者回输频率,在一定程度上可提高MSCs的免疫抑制作用(待发表)。这就提示其对NOD小鼠的抑制效应存在剂量依赖性。
 
    2009年3月至2013年12月,我们于国内率先采用异体BM-MSCs/UCB-MSCs移植用于.了23例T1DM患者,发现异体MSCs移植用于.T1DM患者的总体有效率达70%~80%;异体UCB-MSCs与BMMSCs的临床疗效相似且安全性良好(待发表)。
干细胞治疗:关于干细胞治疗糖尿病
    迄今,世界范围内已开展了多项采用MSCs用于.T1DM患者的研究(如NCT010-68951、NCT01157-403、NCT01322789、NCT00646724等)。在这些研究中,MSCs类型不一且来源于异体或自体(如BM-MSCs、AD-MSCs、UCB-MSCs等),移植前患者的病程存在明显差异(3周至10年),移植途径为体静脉或门静脉输注,随访周期3个月至3年不等,观察指标包括胰岛素用量、糖化血红蛋白(HbA1c)、C肽、淋巴细胞亚型比例及细胞因子浓度等,随访数据显示MSCs作用包括:(1)可调节CD4+/CD8+/Treg细胞之间的平衡,逆转胰岛自身免疫反应;(2)可促进胰岛β细胞的自我再生,显著改善T1DM患者的胰岛功能,预防糖尿病酮症酸中毒(DKA)的发生;(3)回输数目与移植后T1DM患者的C肽水平呈正相关,故其疗效具有剂量依赖性[16,17,18]。
 
    尽管异体或自体MSCs移植是当前T1DM用于.方式中较有前途的新尝试,但是,其临床转化尚面临以下问题:MSCs的体外扩增及分化过程,可能增加其致瘤风险;经体静脉回输的大多数MSCs会在肺脏发生栓塞坏死,由此降低了MSCs向受损胰岛的归巢效率;MSCs疗效持续时间短且个体差异明显。为此,我们已开展了异体MSCs多次输注、联合二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制剂或免疫抑制剂等后续临床研究,以期提高MSCs疗效且推动其临床应用。
 
    2 MSCs与其他类型细胞联合用于.T1DM或2型糖尿病(T2DM):
 
    近两年,异体MSCs与其他类型细胞(HSC、外周血单核细胞)联合用于.T1DM或T2DM的临床研究受到关注。相较于单一MSCs移植,联合方案可进一步改善晚期T1DM患者的高血糖水平及终末期肾病[19],并提高T2DM患者的胰岛素敏感性(NCT01415726)[20],显然拓宽了干细胞用于.糖尿病的应用前景。
 
    3 MSCs用于.糖尿病并发症的临床应用:
 
    异体MSCs在一定程度上可延缓或用于.糖尿病微血管/大血管并发症。如缓解糖尿病痛性周围神经病变、改善阴茎勃起功能、促进糖尿病心肌病的血管再生、减轻心肌细胞凋亡和心室重塑、加快难治性皮肤溃疡的愈合、改善严重周围血管病变患者的缺血症状等[21]。这些疗效可能与MSCs的转分化特性、旁分泌效应及免疫抑制作用等有关。

本文链接地址:http://www.domo-kenkou.com/gxbzs/tnb/4739.html

特别提示:为保护用户和医生隐私,文中姓名和图片都进行了隐私保护处理。