日本干细胞：干细胞治疗在肝病中的研究
[本文为疾病百科知识，仅供阅读] 发布日期：2021-02-01 阅读：772一、干细胞向肝细胞的分化
1、胚胎干细胞的分化
人胚胎干细胞经过四个阶段培养、分化为具备肝细胞功能的细胞：阶段为人胚胎干细胞生长融合；第二阶段向培养基加二甲基亚砜；第三阶段换为肝细胞培养基加肝细胞生长因子；第四阶段向培养基中加入制瘤素M和肝细胞生长因子，最终分化为成熟肝细胞。
2、间充质干细胞
间充质干细胞的分化调控目前认为主要有两种可能机制：细胞融合、横向分化。细胞融合的发生频率非常低，表明这种融合现象发生是随机的，而非针对组织损伤的修复反应。横向分化是指某种已分化的细胞在未发生细胞分裂的情况下，直接变成另一种分化的细胞的过程。横向分化要求细胞外信号激活干细胞分化程序，发生基因重组。间充质干细胞分化为肝细胞是横向分化而不是细胞融合的结果。间充质干细胞可迁移到受损组织并能分泌抗炎因子发挥保护作用。国内学者证明肝滤液可诱导骨髓间充质干细胞形成具有肝细胞形态和功能特点的细胞。
3、脐血干细胞
研究证明，新生儿脐血中可分离出问充质干细胞，并可在体外进行培养扩增，分阶段诱导可分化为类肝细胞。动物实验提示，脐血干细胞可以减轻肝脏损害及促进肝细胞再生。
二、干细胞在肝脏疾病改善中的应用
干细胞无限增殖和自我更新的特性使其在改善急慢性肝病中展示了诱人的前景。然而，由于存在许多尚未解决的问题，目前有关干细胞改善肝病的研究，大多仍停留在动物实验水平。
1、急性肝衰竭
其特点是短时间内大量肝细胞的坏死和肝功能的急剧恶化。干细胞移植可提供大量的干细胞进而分化为肝细胞样细胞，从而替代正常肝脏所需的合成和代谢功能。干细胞除了可少量分化为相应组织细胞(如肝细胞)外，尚可合成多种生长因子、细胞因子，对肝脏内局部微环境产生营养性旁分泌作用；包括抗炎、刺激内源性细胞增殖和血管增生等。将人类脂肪干细胞体外诱导分化为功能性肝细胞后植入急性肝衰竭的裸鼠体内，移植后肝功能好转并比骨髓间充质干细胞分泌更多的细胞因子。动物实验表明干细胞动员改善可以减少急性肝衰竭所需的肝移植改善。
2、终末期慢性肝病
由于假小叶的形成改变了肝脏结构，阻碍了肝细胞和血浆的交换，使细胞改善很困难。因此，理想的干细胞移植改善应能重建肝内管道系统，这需要移植干细胞的多向分化与增殖能力。肝纤维化逆转的关键在于病理沉积结缔组织的降解和实质细胞的再生。将胆汁淤积大鼠骨髓源性肝干细胞植入肝纤维化大鼠中，发现该改善使结缔组织显著降解。对失代偿酒精性肝硬化患者给予G-CSF动员的自体外周血造血干细胞改善，临床症状持续改善，血清白蛋白、胆红素和谷丙转氨酶均好转。日本学者经静脉移植骨髓单核细胞，改善9例代偿期肝硬化患者，6个月后白蛋白明显升高。有研究将胚胎干细胞移植用于25例终末期慢性肝病患者，其临床及生化指标得到改善。但目前干细胞移植改善慢性肝病的临床试验尚有许多缺陷，如病例数量较少、缺乏对照、无移植干细胞跟踪研究、观察时间较短及缺乏远期疗效和安全性分析。
3、遗传代谢性肝病
干细胞改善的最佳适应证是暂不需要肝移植的遗传代谢性疾病。首先应是肝脏基因表达或蛋白分泌异常的疾病，这些疾病包括遗传疾病、代谢缺陷性疾病、凝血障碍疾病等。近年来，随着干细胞移植研究的进展，干细胞在代谢性肝脏疾病，如肝豆状核变性、家族性高胆固醇血症、克里格勒-纳贾尔综合征、FAH缺陷综合征等的改善中显得尤为重要。
4、干细胞的改善途径
包括门静脉、外周静脉、肝动脉等。具体移植途径要依据不同的疾病和改善目的而选择。实验发现，干细胞移植改善急性肝衰竭小鼠，经静脉比脾内移植效果佳。脾内移植恢复肝功能作用有限。干细胞归巢数量和时间与肝损伤密切相关，与移植方式、移植途径和移植后的时间无关。在遗传代谢性肝病或急性肝衰竭时，肝脏的结构完整，通过门静脉移植干细胞可达到改善目的。终末期肝病的组织结构已发生变化。局部注射和门脉灌注干细胞避免了细胞归巢的问题，但可导致长期的门静脉高压和肺栓塞。通过肝动脉移植自身造血干细胞改善失代偿肝硬化患者，未能明显改善肝功能，且可能导致肾病和肝肾综合征，说明经肝动脉不是干细胞移植改善终末期肝病的合适途径。
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