干细胞治疗在职业病中的应用

　　目前，我国职业病防治形势严峻，职业病病人数量庞大。据《国家职业病防治规划( 2016—2020 年) 》报道，全国每年新报告职业病近 3 万例；尘肺病和职业中毒等职业病发病居高不下，其中，2010—2014 年我国职业病报告病例中尘肺病占总报告病例的 87% ～ 90%。多数职业病发病机制不明确，缺乏有效改善手段，对劳动者健康损害严重。近年来干细胞在某些职业病改善中的研究报道给这些疾病的防治带来了希望。

　　干细胞改善在职业病中的应用

　　我国职业病以尘肺病危害最为严重，其次是慢性职业中毒及急性职业中毒，苯、铅及其化合物、砷及其化合物为引起慢性职业中毒事故最多的化学品，急性职业中毒以一氧化碳中毒较多见。除 HSCs 用于职业病相关血液系统造血重建外，目前干细胞用于职业病的临床试验研究主要是尘肺病，其他职业中毒的相关应用还在动物实验研究阶段。

　　尘肺病

　　巴西在 2009—2013 年开展了一项前瞻性、非随机、单中心壹期干细胞改善硅肺安全性的纵向研究，对 5 名慢性加重硅肺患者用纤维支气管镜向双侧支气管内植入经锝-99 m 标记的自体骨髓来源单核细胞，剂量为 2 × 107 细胞，在输注后 2、24 h 被标记的细胞分布在肺内高度纤维化的部位，此后其在肺组织中的数量变化情况未知; 而受试者肺功能、生存质量、影像学特征在1 年的随访中维持稳定，双肺的肺血流灌注有所增加，提示通过纤维支气管镜予骨髓来源单核细胞改善硅肺是可行和安全的。国内有报道用肝细胞生长因子修饰的自体骨髓基质细胞改善硅肺壹期的临床试验。该研究对符合要求的 4 例硅肺患者( 已发展为肺纤维化) 给予含人肝细胞生长因子 cDNA 载体转染的自体骨髓 MSCs，每周静脉注射1 次，连续 3 周，每次剂量为 2 × 106 细胞/kg 体质量; 改善后随访 6 个月，患者咳嗽、胸闷等症状得到缓解，肺功能有轻微改善，随访 12 个月后计算机断层扫描显示肺内结节和网织结节状损伤部分吸收，说明该改善方法可促进硅肺的结构性修复。尽管已有不少动物实验观察到干细胞改善对尘肺病模型有效，但临床试验显示干细胞改善对患者的肺功能、生存质量改善有限，可能与种属之间疾病进程差异，干细胞纯度、数量及数据分析时间点不同等有关。

　　职业性化学中毒

　　我国急性职业中毒事故多由一氧化碳引起，一氧化碳急性中毒后 3% ～ 30% 的患者抢救成功后，部分患者经过 2 ～ 60 d“假愈期”后可能出现一氧化碳中毒后迟发性脑病 ( Delayed encephalopathy after carbon monoxide poisoning， DEACMP) ，而目前对于 DEACMP 改善尚无有效措施。国内有经蛛网膜下腔移植脐血干细胞改善 DEACMP 的文献报道。此外，有研究采用丁基苯酞联合脐带血 MSCs 改善 DEACMP，随访观察 6 个月，效果优于单独给予 MSCs 或高压氧的改善效果。在慢性职业中毒改善方面，有研究用异基因周围血 HSCs 移植改善 1 例苯中毒致重型再生障碍性贫血，随访 24 个月后，患者造血功能获得重建。黄明等用健康供者的 MSCs 输注改善 3 例难治性慢性苯中毒患者后观察到不同程度的疗效，且未出现明显不良反应。其他职业中毒如锰中毒、铅中毒、正己烷中毒、四氯化碳中毒的干 细 胞 干 预 尚 处 于 动 物 疾 病 模 型 研 究 中，以 MSCs 多见，距临床中毒患者的改善应用尚有诸多需要完善和验证之处。

　　职业性放射性疾病

　　急性放射病是机体在短时间内受到一定剂量电离辐射引起的全身性疾病，其典型特征是强烈的免疫抑制、贫血和血小板减少; 目前以细胞 因 子 和 输 入 外 源 性 HSCs 等为主要改善方法。但 HSCs 存在人类白细胞抗原全相合移植供者缺少及发生移植物抗宿主病的情况，而 MSCs 的免疫调节功能可抑制淋巴细胞增殖，下调免疫反应，降低 HSCs 移植后移植物抗宿主病的发生率和严重程度，HSCs 与 MSCs 联合输注有利于 HSCs 移植和造血功能恢复。有动物实验观察到 MSCs 对急性放射损伤的保护和改善作用，提示异基因 MSCs 单独输注在 HSCs 来源或配型受限的情况下也是一个改善策略。

　　与国外职业病防治关注人类工效学、工作相关疾病不同，目前尘肺病和职业中毒等传统的职业病仍是我国职业病防治的重点和难点。干细胞相关技术的发展为上述疾病的改善带来广阔前景，但仍存在机制不清和技术障碍需要突破的研究难点，且对干细胞临床应用的适应证、时机、途径、剂量、次数、疗效评价等有待深入研究。目前开展的干细胞临床试验尚处于壹期或贰期阶段，存在样本量不足、缺乏标准对照等限制，随着后续研究的完善，如开展多中心随机对照试验，增加不同病情的患者数量，设置标准对照等有利于获得更具说服力的证据。鉴于广东省急性职业中毒呈现出不同于全国同期新发病例的特点，引起急性职业中毒化学物质非一氧化碳，而是三氯甲烷、1，2- 二氯乙烷，三氯乙烯、正己烷和 1-溴丙烷等有机溶剂。因此，立足广东省省情，本课题组在长期研究有机溶剂毒理机制基础上，拟开展 MSCs 干预有机溶剂中毒相关研究，为 MSCs 在有机溶剂急性中毒的防治应用奠定基础。随着我国对干细胞及转化研究的政策和资金支持，对干细胞的基础研究及临床转化应用将是极大利好。

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