干细胞治疗:干细胞与再生医疗：道路的尽头便是青春之泉？

　　几千年来，青春之泉的神话传说在世界各地经久不衰，据说人们只要喝下泉水或在其中沐浴便可以恢复青春。无论古今中外，帝王平民，找到那能让人长生不老，永葆青春的灵药可谓是人类永恒的探索目标。随着现代科学的发展和再生医疗的出现，返老还童的梦想似乎不再遥不可及。那么究竟什么是再生医疗，什么又是被频繁提起的干细胞？它们是否就是人类一直以来所追寻的青春之泉？我们距离永葆青春的梦想究竟还有多远？

　　再生医疗（Regenerative Medicine）

　　细胞的缺损、故障和死亡是造成人类疾病和衰老的根本原因。传统医疗手段倾向于症状的改善与缓解，在很多情况下并不能对导致疾病的根本原因采取措施。与此不同的是，再生医疗并不直接着眼于症状的缓解，而是把目标对准修复或替换病人体内老化病变的细胞和组织，最终达到治愈和康复的目的。

　　举例来说，1型糖尿病患者体内的胰腺β细胞被破坏，不能有效的产生胰岛素。目前有效的改善方法主要是通过定时的胰岛素注射来达到控制血糖的目的。再生医疗则旨在恢复患者胰岛的功能，使他们能够用自身产生的胰岛素调控血糖，从而取消了患者对胰岛素注射的依赖。

　　在漫长的医学发展历史上，再生医疗其实一直都不是一个陌生的存在：人工器官甚至义手义足都可以算得上是广义上的再生医疗。但是直到上世纪八十年代初，小鼠胚胎干细胞的成功分离和培育，才真正打开了再生医疗潜力的大门。科学家们从此开始意识到开发运用干细胞的无限可能，再生医疗的研究也进入了真正意义上的“重建或替代”组织器官的新时代，为解决无数医学难题带来了新的希望。

　　干细胞（Stem Cells）

　　干细胞这一概念最早是由德国动物学家 Ernst Haeckel 在1877年提出的。他用干细胞一词来描述受精卵，并做出了干细胞是一个多细胞生物生长发育的起源的描述。在此后的一个多世纪里，随着生物科学的进步，干细胞研究逐渐发展为一门学科，科学家们也对干细胞做出了更加精准的定义。在哺乳动物的发育的过程中，胚胎中的细胞随着时间的增长功能变得越来越狭窄，到最后慢慢发展为某一特定组织器官中的一部分，发挥着比较专一的作用。这一过程被称作“分化”。

　　干细胞一般存在于发育的起始或分化过程较早期的阶段，是一种具有自我复制能力的多潜能细胞。如果在适当的条件下给予精准的诱导，它们便可以分化成构成一个成年多细胞生物体内各种功能细胞。

　　干细胞可以细分成很多种类，每一种都在一个生物体的成长发育的过程中发挥着不可或缺的作用。 有些干细胞只是短暂的存在于某一个发育的阶段，比如胚胎干细胞便是从早期还未着床的囊胚中分离出的多能干细胞，它们具有分化为成体动物体内所有器官的能力。这种分化能力随着胚胎的发育而减弱，到了成年动物的阶段， 干细胞便只存在于某些组织和器官中，起着修复和再生的作用。比如造血干细胞，肠道干细胞等等，它们又被称为成体干细胞。由于胚胎干细胞处于发育阶段的相对早期，增殖和分化能力最强，有着医学方面的重要意义。但由于其来源的敏感性，胚胎干细胞的研究一直饱受争议。

　　干细胞的伦理争议

　　自从胚胎干细胞技术的诞生之日起，其在伦理道德方面的争论便如影相随。 主要焦点便是干细胞的来源以及研究的目的和范围。目前人类胚胎干细胞的主要来源是人工授精过程中多余的胚胎，经过当事人的同意，捐赠给科研机构。这些捐赠的胚胎处于发育的最早期（人类干细胞的提取时间大约在卵子受精后的第五天），只有针尖大小。这些多余的胚胎本来是要被销毁的，但在适当的条件下，被允许移交给科学家们进行医学方面的研究。

　　尽管如此，反对的声音依然存在，例如人类胚胎是神圣的，对人类胚胎进行试验是侵犯人权等等，此类争论的根本问题在于人类生命到底从何时开始，胚胎是不是人，胚胎是否具有人格和道德地位等等。因此干细胞，尤其人类干细胞方面的研究，初期在西方国家受到了层层阻碍甚至是被禁止的。近年来，随着生命科学的进步，各国对干细胞研究的禁令也逐渐开始松动。以英国为例，胚胎管理局按照“人类受精和胚胎学法令”，规定体外人类胚胎的研究可在胚胎存活的14天内进行。科学家们如果要想获得人类胚胎，则要提交实验申请，经由医学专家，法学专家，伦理学专家和其他生物学家的讨论后，认为此研究适当，才会审批通过。若此科学家需要进行一个新的实验，则要另外起草提交新的研究申请。

　　对于人类胚胎的严加管制诚然是必须的，但由此产生的实验材料的短缺和手续的繁琐，对于干细胞的研究是极大的局限。直到2006年，诱导多能干细胞 （iPS 细胞）的出现，在很大程度上改变了这一状况。虽然iPS细胞本身带来了其它的伦理争议并且不能完全替代胚胎干细胞，但这一技术上的突破有助于开发干细胞在科研和临床上的潜能，为再生医疗提供了更广阔的发展空间，着实意义非凡。

　　iPS细胞的诞生

　　二十一世纪初，就在各干细胞实验室专注于把胚胎干细胞分化为体细胞的同时，日本京都大学的山中伸弥及其实验团队反其道而行之，成功的从已经分化的小鼠成纤维细胞（一种结缔组织细胞，是构成皮肤的一部分）中分离出了具有万能分化性的细胞。这些细胞与胚胎干细胞的性能类似，可以在适当条件下可以分化成一个成年动物体内所需的各种组织器官，并且可以持续增殖分裂。

　　在此之前，研究者们普遍认为动物的发育和细胞的分化过程像一条单行道，细胞的功能只会变得局限和特化，不会发生“去分化”（回到分化初期的多能形态）的现象。在对24个重要的干细胞基因（转录因子）进行筛选分析之后，山中伸弥发现人工“激活”其中的四个干细胞基因：Oct4, Sox2, Klf4 and C-Myc，就可以使一部分小鼠成纤维细胞重新“返回”到类似干细胞的状态。这一重大发现是首次没有使用受精卵或胚胎干细胞而培育出的具有万能分化能力的干细胞。山中伸弥将这类细胞命名为诱导多能干细胞 （iPS 细胞）。这四个遗传基因后来被称作“山中基因”。

　　这一开创性技术为获取和利用干细胞提供了无限广阔的可能性。在理论上讲，研究人员可以提取人的皮肤细胞，血液细胞或其它易于获得的细胞，诱导其成为iPS细胞，再将它们分化成为胰腺细胞、神经细胞，或其它任何改善疾病所需要的细胞。这一方法不但绕过了需要人类胚胎提取干细胞的伦理问题，并且解决了另一个困扰细胞及器官移植的重大问题 — 免疫排斥。由于iPS细胞是从病人自身的细胞培育出的，再移植到病人本身便不会产生免疫排斥的副作用。iPS细胞这一具有重大意义的发现，令山中伸弥在仅短短六年之后便成为了诺贝尔奖获得者。一时间iPS细胞被寄予厚望，风头无两。如果iPS细胞真的是人类梦寐以求的青春之泉，我们离返老还童的梦想究竟还有多远？

　　道路漫漫

　　如今距离iPS细胞的发现已经超过了十年，研究人员成功的利用iPS细胞建立了一系列的疾病模型，并利用它们来筛选药物。但是相较其在科研方面的成果，iPS细胞在临床方面的进展就显得有些乏善可陈。安全方面的担忧让各国的监管部门对iPS细胞的临床应用严加管制。

　　2013年，日本的监管部门批准了在世界范围内的首次iPS细胞相关的临床实验。实验的对象是一位患有老年性黄斑变性（一种对视网膜造成损害的眼底病）的女性。日本理化研究所的项目负责人，眼科医生高桥政代和她所领导的团队从她身上提取了皮肤细胞，并利用这些细胞培育出iPS细胞，再分化成为视网膜色素上皮细胞片层。2014年9月12日，在仔细论证过安全性和稳定性后，医生将这些视网膜细胞植入回病人的右眼。这一初步的临床试验主要是评估安全性。据高桥医生说，改善有效的缓解了病情的恶化，并且目前并无不良反应。

　　○ iPS细胞（左），由iPS细胞分化成的视网膜色素上皮细胞片层（中），准备用于移植手术的视网膜色素上皮细胞片层（右）。

　　尽管初次试验取得了阶段性的进展，iPS细胞的临床应用仍然处于非常原始的阶段。以此次试验为例，从提取患者本人细胞培养制作iPS细胞到诱导其分化成视网膜细胞，再到谨慎的安全性确认工作，总共花费了11个月的时间。这对于改善大部分恶性疾病来说实在是太长了。不仅如此，仅此一个病例便花费了将近一百万美元的成本。与此同时，从一开始最大的技术难题 — 细胞癌变风险仍未完全解决。距离iPS细胞的大规模临床应用实在是任重道远。

　　高桥医生呼吁干细胞研究人员有必要让大众对干细胞疗法的期待趋于现实：目前为止绝大多数与再生医疗相关的医疗手段仍不能完全确保效果和安全性。盲目激进的在推进干细胞在临床上的应用是十分危险的。最近发表在新英格兰医学杂志上的一篇报告便是一个悲剧性的例子：三个患有老年性黄斑变性的病人在美国佛罗里达州的一个诊所里接受了未经仔细论证的干细胞疗法，将从自身脂肪组织中提取的干细胞注射到眼睛之后，出现了不同程度的发炎，感染，和视网膜脱落的症状，并且伴随着不可挽回的视力丧失甚至失明。

　　未来，推进再生医疗的普遍应用的主要任务是降低成本，改善安全性和提高效率。个人化医疗所需时间过长，且成本过高。大规模批量生产干细胞医疗产品的一个方法便是建立人类白细胞抗原（HLA）分型的iPS细胞库。就像“万能血型”O型血可以输给绝大部分人一样，某些细胞的HLA分型组合可以使细胞或器官移植时排斥反应控制在最小程度以内。利用仔细筛选过HLA配型的iPS细胞系组建细胞库，可以利用“一对多”的模型提供给患者，大大减少了培育和维持的成本。且便于进行安全性测试，易于监管。日本京都大学已在山中伸弥的领导下率先开始着手组建细胞库，经过计算，要覆盖90%的日本人口的HLA型，大约需要140个独特的HLA捐赠者。这是一个易管理的数字。我国科学家也开始根据HLA配型建立iPS细胞库，由于我国人口众多，基因成分更复杂，难度更大。

　　在目前的阶段再生医疗还并不能像人们所希望的那样包治百病。美好的青春之泉在现实中仍然可望而不可即。但随着一代代科学家们不懈的努力，我们似乎离梦想一点点接近了呢！也许在将来，返老还童，永葆青春再不是纸上的神话传说，只是在那之前人类还要付出巨大的努力和探索。

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